摘要：葫蘆烷型降三萜類化合物是一類結(jié)構(gòu)新穎的化合物，是在葫蘆烷型三萜的30個(gè)碳骨架的基礎(chǔ)上減少1個(gè)或幾個(gè)碳所得。按其缺少碳原子的位置可分為2-降(a)、3-降(b)、19-降(c)、27-降(d)、29-降(e)、19,29-降(f)、25,26,27-降(g)、24,25,26,27-降(h)、23,24,25,26,27-降(i)、22,23,24,25,26,27-降(j)、22,23,24,25,26,27,29-降(k)、20,21,22,23,24,25,26,27-降(l)共12種類型。此類化合物結(jié)構(gòu)新穎多樣，具有抗腫瘤、抗炎、降血糖和抗氧化等多種藥理活性。對(duì)葫蘆烷型降三萜類化合物的植物分布、化學(xué)結(jié)構(gòu)特征以及藥理活性進(jìn)行系統(tǒng)的總結(jié)，以期為該類化合物進(jìn)一步的開發(fā)與合理利用提供參考。
關(guān)鍵詞：葫蘆烷型降三萜;抗腫瘤;抗炎;降血糖;抗氧化
葫蘆烷型三萜類化合物是四環(huán)三萜中較為重要的一類骨架類型。這些化合物大多是葫蘆素的衍生物，在C-3位多有羥基或其他含氧基團(tuán)，在植物中多以游離或與糖結(jié)合成苷的形式存在[1]。葫蘆烷型降三萜則是在葫蘆烷型三萜化合物30個(gè)碳骨架的基礎(chǔ)上發(fā)生環(huán)化、重排或降解后失去1個(gè)或幾個(gè)碳原子后得到的[2]。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，至今已有100多種葫蘆烷型降三萜化合物被報(bào)道，它們結(jié)構(gòu)新穎多樣，其中一些具有顯著的生物活性。目前關(guān)于葫蘆烷型降三萜類化合物的報(bào)道還局限于化學(xué)成分的提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定和藥理活性的篩選。因此，本文旨在對(duì)葫蘆烷型降三萜類化合物的植物分布、結(jié)構(gòu)特征及藥理活性進(jìn)行系統(tǒng)的總結(jié)與分析，為該類化合物進(jìn)一步的開發(fā)與合理利用提供參考。
1植物分布
葫蘆烷型降三萜類化合物主要分布于葫蘆科的各屬植物中，1970年Doskotch等[3]在秋海棠科植物球根秋海棠BegoniatuberhybridaVossvar.albaL.中分離得到1種六降葫蘆素類化合物hexanorcucurbitacinD，這是自然界中首次發(fā)現(xiàn)的葫蘆烷型降三萜類化合物。隨著對(duì)此類化合物研究的不斷深入，葫蘆烷型降三萜類化合物在葫蘆科以及其他科植物中也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。
如絲瓜屬植物具蓋絲瓜Luffaoperculata(L.)Cogn.[4]、瀉根屬植物白瀉根BryoniacreticaL.[5]、波棱瓜屬植物波棱瓜Herpetospermumpedunculosum(Ser.)C.B.Clarke[6]、西瓜屬植物藥西瓜Citrulluscolocynthis(L.)Schrad[7]、苦瓜屬植物苦瓜MomordicacharantiaLinn.var.abbreviataSer.[8]等植物中均分離得到過(guò)該類化合物。
近年來(lái)，少許該類化合物在瑞香科植物皇冠果Phaleriamacrocarpa(Scheffff.)Boerl.[9]、大戟科植物小花瑪萊亞Mareyamicrantha(Benth.)Müll.Arg.[10]、樟科植物瑤山潤(rùn)楠MachilusyaoshansisS.LeeetF.N.Wei[11]和鱷梨PerseaamericanaMill.[12]、菊科植物寬葉兔兒風(fēng)Ainsliaealatifolia(D.Don)Sch.-Bip.[13]、杜英科植物ElaeocarpusdolichostylusSchltr.[14]、玄參科植物胡黃連PicrorhizakurrooaRoyleexBenth.[15]、刺籬木科植物腳骨脆CaseariabalansaeGagnep.[16]等植物中亦有發(fā)現(xiàn)。這表明葫蘆烷型降三萜類化合物在植物中的分布并不具有植物亞類特異性。
此外，由于葫蘆烷型降三萜類化合物是在葫蘆烷型三萜化合物的30個(gè)碳骨架的基礎(chǔ)上失去1個(gè)或幾個(gè)碳原子所得，故按其缺少碳原子的數(shù)目可分為一降、二降、三降、四降、五降、六降、七降、八降;按其缺少碳原子的位置可分為2-降(a)、3-降(b)、19-降(c)、27-降(d)、29-降(e)、19,29-二降(f)、25,26,27-三降(g)、24,25,26,27-四降(h)、23,24,25,26,27-五降(i)、22,23,24,25,26,27-六降(j)、22,23,24,25,26,27,29-七降(k)、20,21,22,23,24,25,26,27-八降(l)共12種類型。
2結(jié)構(gòu)特征
葫蘆烷型降三萜類化合物按其缺少碳原子的位置主要可分為a～l共12種類型。
2.1一降葫蘆烷型
在已知的葫蘆烷型降三萜類化合物中，從葫蘆烷型三萜骨架中失去1個(gè)碳原子的情況最為普遍，主要可分為a～e5種類型，各類型化合物的名稱及結(jié)構(gòu)。
2.1.1a型
此類化合物主要是由葫蘆烷型三萜骨架A環(huán)的C-2位被氧原子取代，形成罕見的內(nèi)酯型結(jié)構(gòu)。2001年Kawahara等[4]從具蓋絲瓜中分離得到的2種新葫蘆烷型化合物1、2均屬于此類型，這也是自然界中最早發(fā)現(xiàn)的內(nèi)酯型葫蘆烷結(jié)構(gòu)。
2.1.2b型
目前該類化合物僅在葫蘆科植物藥西瓜[7]中被發(fā)現(xiàn)，主要有2種類型，一種是葫蘆烷型三萜骨架A環(huán)上的C-3位被氧原子取代形成罕見的內(nèi)酯型結(jié)構(gòu)，另一種是A環(huán)上的C-3丟失，形成5/6/6/5-稠環(huán)體系。這2種結(jié)構(gòu)新穎的葫蘆烷型降三萜均具有良好的生物學(xué)活性。
2.1.3c型
該類化合物數(shù)量很少，僅在葫蘆科植物苦瓜[8,18]中被分離鑒定出來(lái)，目前發(fā)現(xiàn)的僅有2種，一種是在葫蘆烷型三萜骨架B環(huán)的19位甲基被羥基取代，另一種是19位甲基丟失，B環(huán)發(fā)生芳香化。
2.1.4d型
該類化合物的主要結(jié)構(gòu)特征是在葫蘆烷型三萜骨架D環(huán)側(cè)鏈上的C-17發(fā)生氧化，碳原子丟失，C-23、C-25位形成α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)。目前僅在葫蘆科植物苦瓜[20-21]和十一葉雪膽[19]中被發(fā)現(xiàn)。
2.1.5e型
在所有的一降葫蘆烷型三萜化合物中，e型化合物最多。并且，還可根據(jù)其A環(huán)是否芳香化分為芳香化(13～41、48～52)和非芳香化(42～47、53～58)的e型葫蘆烷型降三萜。1987年Achenbach等[22]從中美洲葫蘆科植物F.cordifolia的種子中分離得到的一種未知結(jié)構(gòu)的葫蘆烷型降三萜fevicordinA及其苷f(shuō)evicordinA糖苷，它們與葫蘆烷型三萜的主要區(qū)別是C-4位失去1個(gè)甲基，同時(shí)A環(huán)被芳香化。這是該類化合物首次從植物中被分離得到。
2.2二降葫蘆烷型
二降葫蘆烷型即f型，該類化合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在葫蘆烷型三萜骨架基礎(chǔ)上，A環(huán)的C-4位甲基缺失，在C-4、5位形成雙鍵;B環(huán)C-9位甲基缺失。
2.3三降葫蘆烷型
三降葫蘆烷型即g型，該類化合物在自然界的分布較廣，在樟科[11]、菊科[13]和葫蘆科[36]植物中均有發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在葫蘆烷型三萜骨架的基礎(chǔ)上，D環(huán)C-17位側(cè)鏈?zhǔn)?個(gè)碳原子。其中化合物63是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的具有三降葫蘆烷型骨架的化合物。
2.4四降葫蘆烷型
四降葫蘆烷型即h型，該類化合物十分罕見，直到2020年才由Yuan等[13]從寬葉兔兒風(fēng)中分離得到化合物73，并對(duì)其光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在葫蘆烷型三萜骨架的基礎(chǔ)上，D環(huán)C17位側(cè)鏈?zhǔn)?個(gè)碳原子。這也是首次從兔兒風(fēng)屬植物中分離得到葫蘆烷型三萜類化合物。
2.5五降葫蘆烷型
五降葫蘆烷型即i型，該類化合物目前僅在葫蘆科植物苦瓜中被發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構(gòu)特征是在葫蘆烷型三萜骨架的基礎(chǔ)上，D環(huán)C-17位側(cè)鏈?zhǔn)?個(gè)碳原子，化合物74～81的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
2.6六降葫蘆烷型
化合物84是從秋海棠科植物[3]中分離得到的一種葫蘆烷型降三萜類化合物，這也是首次關(guān)于葫蘆烷型降三萜的報(bào)道，其結(jié)構(gòu)特征是在葫蘆烷型三萜骨架的基礎(chǔ)上，D環(huán)C-17位側(cè)鏈?zhǔn)?個(gè)碳原子形成乙酰基，化合物82～94的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
2.7七降葫蘆烷型
七降葫蘆烷型即k型，該類化合物數(shù)量較少，目前僅在葫蘆科植物中被發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構(gòu)特征與j型類似，但其除了在葫蘆烷型三萜骨架的基礎(chǔ)上，D環(huán)C-17位側(cè)鏈?zhǔn)?個(gè)碳原子形成乙?；?，在C-4位還失去1個(gè)甲基，A環(huán)被芳香化，化合物95、96的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
2.8八降葫蘆烷型
2002年Kanchanapoom等[45]從葫蘆科植物三尖栝樓中分離得到1種化合物(104)，這是首次從自然界中分離得到的一類八降葫蘆烷型化合物，目前該類化合物僅在葫蘆科植物中被發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構(gòu)特征是在葫蘆烷型三萜骨架的基礎(chǔ)上，D環(huán)C-17位側(cè)鏈全部缺失，失去8個(gè)碳原子，在C-16或C-17位連有1個(gè)羰基。
3藥理活性
3.1抗腫瘤
葫蘆烷型化合物一般被認(rèn)為具有良好的抗腫瘤活性，以往的研究已經(jīng)證實(shí)了其對(duì)肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌等均有抑制作用[53]。通過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆烷型降三萜類化合物同樣也具有潛在的抗腫瘤活性。Zhang等[21]通過(guò)MTT法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)化合物12對(duì)人早幼粒急性白血病HL-60細(xì)胞有很強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，其半數(shù)抑制濃度(median inhibitionconcentration，IC50)為(7.5±0.8)μmol/L，甚至優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)的活性(IC50=9.5μmol/L);對(duì)人胃癌AZ521細(xì)胞表現(xiàn)出中等的細(xì)胞毒活性;對(duì)人胰腺癌CRL1579細(xì)胞、人肺癌A549細(xì)胞、人乳腺癌SKBR-3細(xì)胞均表現(xiàn)出一定的細(xì)胞毒活性。
Konoshima等[54]以淋巴瘤Raji細(xì)胞中組織纖溶酶原激活因子(tissueplasminogenactivator，t-PA)誘導(dǎo)的EB病毒早期抗原的抑制作用作為抗腫瘤活性的初步評(píng)價(jià)，對(duì)葫蘆科植物塔尤瀉瓜中的24種29-降葫蘆烷型降三萜化合物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)部分化合物可對(duì)其表現(xiàn)出顯著的抑制作用。此外，該研究還進(jìn)一步建立了體內(nèi)小鼠皮膚二階段致癌模型，經(jīng)化合物處理后評(píng)估各化合物在小鼠皮膚腫瘤模型中的抑制作用，結(jié)果顯示部分化合物對(duì)小鼠皮膚腫瘤表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)葫蘆烷型降三萜類化合物對(duì)人前列腺癌PC-3細(xì)胞[7]、人結(jié)腸腺癌HCT-8細(xì)胞[19]、人口腔表皮樣癌KB細(xì)胞[55]也具有一定的細(xì)胞毒活性。
3.2抗炎
Yuan等[13]以環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑NS-398為陽(yáng)性對(duì)照，對(duì)化合物64、65、73的COX-2抑制活性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示化合物64對(duì)COX-2的抑制作用最強(qiáng)，化合物65、73次之，該研究通過(guò)比較三者的結(jié)構(gòu)差異，并推斷其結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈?zhǔn)怯绊懫鋵?duì)COX-2抑制作用強(qiáng)弱的主要因素。
Jardón-Delgado等[52]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)化合物105對(duì)t-PA誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹有顯著的抗炎作用，當(dāng)單耳給藥量為1mg時(shí)，其抗炎活性可達(dá)41%。Almeida等[55]采用角叉菜致大鼠后足水腫的急性非感染炎癥模型和角叉菜致大鼠肉芽腫模型，經(jīng)化合物49、50處理后，評(píng)估給藥前后大鼠爪體積和肉芽腫質(zhì)量變化，結(jié)果顯示兩者均能顯著抑制大鼠中角叉菜膠引起的后足水腫和肉芽腫損傷，且呈劑量相關(guān)性。此外，化合物49、50還可抑制小鼠體內(nèi)由醋酸引起的毛細(xì)血管通透性。
3.3抗氧化
Jiang等[6]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)化合物4對(duì)黃嘌呤氧化酶(xanthineoxidase，XO)有明顯的抑制作用，其IC50值為(15.27±0.29)μmol/L，這與已知的XO抑制劑別嘌醇[IC50=(2.51±0.17)μmol/L]效果相當(dāng)，并指出其抑制XO的活性可能與化合物結(jié)構(gòu)中α,β-不飽和酮的共軛體系或A-B環(huán)的共軛鍵或C-17位側(cè)鏈乙酰化有關(guān)，并且結(jié)構(gòu)中的共軛體系越多，活性就越高。
這也是首次關(guān)于內(nèi)酯型降葫蘆素具有XO抑制活性的報(bào)道。Douhoré等[10]采用1,1-二苯基-2-苦基肼(1,1-diphe-nyl-2-picrylhydrazyl，DPPH)法和銅離子還原法分別測(cè)定化合物52～54的抗氧化活性和還原活性，結(jié)果顯示化合物52～54均具有良好的抗氧化能力和還原能力，且呈劑量相關(guān)性。其中化合物52的抗氧化能力和還原能力都是最高的，該研究還指出其抗氧化活性可能與化合物52結(jié)構(gòu)中含有酚基有關(guān)，其還原活性可能和結(jié)構(gòu)中芳香核的共軛和電子離域有關(guān)。
Lin等[43]通過(guò)測(cè)定化合物81的DPPH自由基清除活性、2,2-聯(lián)氮-二(3-乙基苯并噻唑-6-磺酸)二銨鹽[2,2′-azinobis(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonicacid)diammoniumsalt，ABTS]自由基陽(yáng)離子清除活性、超氧陰離子清除能力、XO抑制活性和氧自由基吸收能力等指標(biāo)評(píng)估其抗氧化作用，結(jié)果顯示雖然該化合物對(duì)XO無(wú)抑制活性，但對(duì)ABTS自由基陽(yáng)離子、超氧陰離子、氧自由基均具有清除活性且呈濃度相關(guān)性，這表明化合物81具有良好的抗氧化的活性。
4結(jié)語(yǔ)與展望
近年來(lái)對(duì)葫蘆烷型降三萜類化合物的研究極大地豐富了葫蘆烷型三萜化學(xué)的內(nèi)容，而且該類化合物的結(jié)構(gòu)新穎多樣，多具有潛在的生物活性，研究發(fā)現(xiàn)其在抗腫瘤、抗炎、抗氧化、降血糖等方面的藥理活性十分顯著，可見葫蘆烷型降三萜類化合物具有良好的臨床應(yīng)用前景，這也為癌癥、糖尿病以及一些炎癥相關(guān)疾病的治療提供了新的思路，同時(shí)為新藥開發(fā)提供了新穎的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。
此外由于化合物的結(jié)構(gòu)往往與其藥理活性緊密相關(guān)，通過(guò)對(duì)此類化合物進(jìn)行總結(jié)，對(duì)今后其他類似化合物的結(jié)構(gòu)鑒定及新型活性藥物的發(fā)現(xiàn)都具有重要意義。但遺憾的是有關(guān)此類化合物的研究仍處于初期階段，獲得的成分?jǐn)?shù)量有限，目前關(guān)于葫蘆烷型降三萜類化合物的藥效及作用機(jī)制研究還多停留在體外實(shí)驗(yàn)，很多藥理作用都有待進(jìn)一步的驗(yàn)證，因此，今后的研究應(yīng)更著重于利用現(xiàn)代先進(jìn)的技術(shù)手段對(duì)新化合物進(jìn)行探索及其藥效和作用機(jī)制的進(jìn)一步深入研究。
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作者：霍曉爽，王鈞篪*，斯建勇*
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