14次 摘要：目的:探討慢性心力衰竭患者心臟再同步化治療 (CRT) 前后血清炎癥因子腫瘤壞死因子- (TNF-) 、白細(xì)胞介素-1 (IL-1) 和白細(xì)胞介素-27 (IL-27) 水平的變化.方法:選取70例慢性心力衰竭患者, 分為聯(lián)合治療組和單純藥物組各35例, 其中單純藥物組行優(yōu)化藥物治 --> 摘要：目的:探討慢性心力衰竭患者心臟再同步化治療 (CRT) 前后血清炎癥因子腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 、白細(xì)胞介素-1 (IL-1) 和白細(xì)胞介素-27 (IL-27) 水平的變化.方法:選取70例慢性心力衰竭患者, 分為聯(lián)合治療組和單純藥物組各35例, 其中單純藥物組行優(yōu)化藥物治療, 聯(lián)合治療組在此基礎(chǔ)上行CRT治療.比較兩組治療前以及治療后3個(gè)月血清TNF-α、IL-1和IL-27水平及左室射血分?jǐn)?shù) (LVEF) 、左室舒張末期內(nèi)徑 (LVEDd) 及左室質(zhì)量指數(shù) (LVMI) 的變化.結(jié)果:兩組治療后TNF-α、IL-1和均明顯下降, IL-27明顯升高, 且聯(lián)合治療組變化較單純藥物組更顯著 (P<0.05) , 兩組LVEDd、LVEF及LVMI均優(yōu)于治療前, 且聯(lián)合治療組優(yōu)于單純藥物組, 有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P<0.05) .結(jié)論:慢性心力衰竭患者CRT治療后, 炎癥因子水平及心功能均得到改善.TNF-α、IL-1和IL-27水平指標(biāo)可以作為評(píng)價(jià)CRT效果的指標(biāo)之一. 關(guān)鍵詞：心臟再同步化治療; 慢性心力衰竭; 炎癥因子; 隨著對(duì)慢性心力衰竭 (chronic heart failure, CHF) 研究的深入以及研究證據(jù)的不斷增加, 心臟再同步化治療 (cardiac resynchronization therapy, CRT) 展示出了良好的應(yīng)用前景, 目前已成為CHF治療中重要的非藥物手段, 對(duì)于部分CHF患者, CRT已被多個(gè)指南作為I類(lèi)推薦, 且適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大[1-2].CRT可以消除CHF時(shí)存在的病理性室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯, 可明顯改善患者心功能及臨床癥狀, 對(duì)于延緩CHF病程、降低患者住院率、死亡率及具有良好的效果[3].目前研究認(rèn)為, 在CHF的發(fā)病過(guò)程中, 有多種機(jī)制的參與, 其中包括神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、心肌細(xì)胞凋亡以及心室重構(gòu)等因素[4].近年發(fā)現(xiàn)多種炎癥因子亦可能參與CHF的發(fā)展過(guò)程[5], 并認(rèn)為炎癥因子水平可能是CHF患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子.但CRT術(shù)后CHF患者心功能改善的同時(shí), 是否伴隨炎癥因子的變化尚有待探討.本研究觀察CHF患者接受CRT治療前后腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 、白細(xì)胞介素-1 (IL-1) 和白細(xì)胞介素-27 (IL-27) 的變化, 探討CRT治療后患者炎癥因子的改變. 1 資料與方法 1.1 一般資料 收集2016年3月至2017年12月在我院心內(nèi)科住院治療的CHF患者70例, 入選標(biāo)準(zhǔn):①均符合Framingham診斷標(biāo)準(zhǔn);②左室射血分?jǐn)?shù) (LVEF) ≤0.35;③竇性心律, 伴完全性左束支傳導(dǎo)阻滯, 且QRS波≥120 ms;④心功能Ⅲ～Ⅳ (NYHA分級(jí)) , 并且已接受最大耐受量的藥物治療.排除標(biāo)準(zhǔn):①合并肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變;合并腫瘤或其他嚴(yán)重疾病;②不能遵囑隨訪或中斷藥物治療者;③合并感染性疾病.按患者意愿分為聯(lián)合治療組與單純藥物組各35例.兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P>0.05, 表1) .本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)認(rèn)可, 所有患者均知情同意. 表1 兩組一般資料比較 1.2 方法 1.2.1 治療方法 單純藥物組僅采用優(yōu)化藥物治療, 聯(lián)合治療組給予優(yōu)化藥物+CRT治療.藥物治療方案包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體拮抗劑、β受體阻滯劑、洋地黃等強(qiáng)心藥物等.CRT植入方法:經(jīng)鎖骨下靜脈穿刺后送入起搏電極導(dǎo)線, 心房心室的電極導(dǎo)線分別置于右心耳、右室心尖/低位間隔和冠狀竇的屬支側(cè)靜脈或側(cè)后靜脈內(nèi).植入左室電極導(dǎo)線的方法:首先行冠狀竇逆行造影以明確屬支血管的走行情況, 先選擇側(cè)靜脈或側(cè)后靜脈為靶靜脈.測(cè)試完成之后, 將電極導(dǎo)線分別與起搏器相應(yīng)插孔進(jìn)行連接, 然后將起搏器置于胸大肌前的囊袋內(nèi), 將皮膚切口縫合. 1.2.2 心臟彩色多普勒檢查 分別于治療前、治療3月后使用Philips iE Elite 彩色超聲診斷儀, 由專(zhuān)人對(duì)患者進(jìn)行心臟彩色多普勒檢查, 探頭頻率3～5 MHz.患者取左側(cè)臥位, 分別對(duì)四腔心切面、 左右心室流出道切面、左心室長(zhǎng)軸切面、 3血管切面、主動(dòng)脈弓以及動(dòng)脈導(dǎo)管弓等大動(dòng)脈短軸的多個(gè)切面進(jìn)行測(cè)量.測(cè)定LVEF及 左室舒張末期內(nèi)徑 (LVEDd) , 并采用Devereuxz校正計(jì)算左室質(zhì)量, 計(jì)算左室質(zhì)量指數(shù) (LVMI) , LVMI=左室質(zhì)量/體表面積. 1.2.3 血清炎癥因子檢測(cè) 分別于入院后次日早晨及治療3月時(shí), 采集空腹靜脈血4 mL, 5 000 r/min離心20 min, 待標(biāo)本分離完成后, -20 ℃保存.應(yīng)用ELISA方法檢測(cè)TNF-α、IL-1和IL-27水平, 操作按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行, 利用酶標(biāo)光度計(jì)讀取檢測(cè)結(jié)果. 1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析.計(jì)量資料的表示采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差, 兩組比較采用t檢驗(yàn).P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異. 2 結(jié)果 2.1 兩組心功能指標(biāo)的比較 與治療前比較, 治療后兩組LVEDD、LVMI下降, 且聯(lián)合治療組小于單純藥物組 (P<0.05) ;兩組LVEF均較前增加, 且聯(lián)合治療組高于單純藥物組 (P<0.05, 表2) . 表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)的比較 2.2 兩組炎癥因子質(zhì)量濃度的比較 與治療前相比, 治療后, 兩組TNF-α、IL-1降低, IL-27水平增加, 且聯(lián)合治療組較單純藥物組改變更為明顯 (P<0.05) , 見(jiàn)表3. 表3 兩組血清TNF-α、IL-1和IL-27質(zhì)量濃度比較 3 討論 CHF在全球均表現(xiàn)出發(fā)病率日益升高的特征, 是各種心血管疾病和相關(guān)疾病的嚴(yán)重階段和終末階段, 遷延期長(zhǎng), 病死率高.其發(fā)病機(jī)理涉及血流動(dòng)力學(xué)異常、心肌缺血以及炎性因子等作用, 使神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活、心室重構(gòu), 進(jìn)而導(dǎo)致心功能下降.目前, CHF的治療已經(jīng)由單純糾正心功能轉(zhuǎn)向針對(duì)長(zhǎng)期的治療目標(biāo), 治療的關(guān)鍵在于如何防止和延緩心肌重構(gòu), 從而進(jìn)一步降低心衰患者的病死率和再住院率.CRT在傳統(tǒng)右心房、右心室雙心腔起搏基礎(chǔ)上增加左心室起搏, 糾正心力衰竭時(shí)因傳導(dǎo)異常所導(dǎo)致的房室、室間和/或室內(nèi)運(yùn)動(dòng)不同步, 恢復(fù)其同步性, 長(zhǎng)期應(yīng)用可以改善神經(jīng)內(nèi)分泌環(huán)境、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu).但關(guān)于CRT是否能夠改善CHF發(fā)病機(jī)制的環(huán)節(jié), 目前研究尚較少.本研究對(duì)比CRT植入后炎癥因子的改變, 探討CRT對(duì)CHF患者炎癥狀態(tài)的影響. 內(nèi)源性炎癥細(xì)胞因子和神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活與心室重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)[6], 在CHF病理生理學(xué)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用, 是CHF疾病過(guò)程中炎癥網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的一部分[7].嚴(yán)重心力衰竭時(shí), 炎癥因子增加、抗炎癥性細(xì)胞因子相對(duì)或絕對(duì)不足, 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡紊亂, 可能參與CHF 的發(fā)生和發(fā)展[8].研究發(fā)現(xiàn), 炎癥因子TNF-α、IL-1在CHF患者中均增高, 在射血分?jǐn)?shù)正常的CHF患者, 二者亦明顯增高[9].但其在CHF時(shí)激活的機(jī)制尚未明了. TNF-α主要由激活的巨噬細(xì)胞生成, 缺血時(shí)TNF-α合成上調(diào), 通過(guò)激活多個(gè)細(xì)胞凋亡途徑, 可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和增加細(xì)胞壞死, 室壁重構(gòu)、變薄, 影響心肌收縮力[10].鄔濤等[11]研究發(fā)現(xiàn), CHF患者中TNF-α水平增高, 且與心室重構(gòu)的指標(biāo)如左室心肌質(zhì)量指數(shù)正相關(guān), 顯示TNF-α水平是左室重構(gòu)的獨(dú)立影響因素.TNF-α還可通過(guò)刺激單核巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-1, IL-1是一種很重要的致炎因子, 其中IL-1β能夠誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大, 降低心臟泵功能, 促進(jìn)心肌纖維化, 可影響β腎上腺素激動(dòng)劑對(duì)心肌細(xì)胞的正性變力性效應(yīng), 進(jìn)而誘導(dǎo)CHF的發(fā)生、發(fā)展.IL-27是一種具有雙向調(diào)節(jié)免疫功能的細(xì)胞因子, 主要由樹(shù)突狀細(xì)胞 (DCs) 及單核細(xì)胞分泌, 既往研究發(fā)現(xiàn)其在CHF患者中表達(dá)下調(diào), 且與心功能的惡化程度呈反比[12].周建松等[13]研究亦發(fā)現(xiàn), CHF患者外周血IL-27水平較低, 且與hsCRP水平負(fù)相關(guān), 與LVEF水平正相關(guān), 提示IL-27水平與CHF病情嚴(yán)重程度密切相關(guān). 楊玉春等[14]研究發(fā)現(xiàn), CRT能降低心力衰竭患者血清炎癥因子TNF-α、IL-6、趨化因子-1及高敏C反應(yīng)蛋白 (hsCRP) 濃度, 此可能與心臟功能改善及阻斷炎癥因子網(wǎng)絡(luò)有關(guān).李朋等[15]研究也顯示, CRT 治療可以顯著減低hsCRP、IL-6、TNF-α 因子的表達(dá), 而常規(guī)治療組上述因子水平則無(wú)顯著變化, 因此認(rèn)為CRT 治療可以抑制CHF的炎癥反應(yīng)狀態(tài).本研究發(fā)現(xiàn)TNF-α因子改變與既往研究類(lèi)似, 而IL-27在該人群中治療后亦明顯升高, 顯示出CRT對(duì)CHF患者炎癥狀態(tài)的改善可能具有良好的作用.但這種改變是心功能改善的原因還是結(jié)果, 尚有待進(jìn)一步研究. 目前有研究者試圖采用藥物控制炎癥因子的變化, 以達(dá)到減慢CHF的進(jìn)展, 改善預(yù)后的目的.乙酮可可堿 (PTX, 二甲基黃嘌呤衍生物) 可抑制TNF-α的合成, Sliwa等[16]采用PTX治療擴(kuò)張型心肌病患者6個(gè)月后發(fā)現(xiàn), 患者TNF-α水平明顯下降, 心功能指標(biāo)則明顯改善, 由此認(rèn)為炎癥因子水平的改變可以作為CHF治療的一個(gè)目標(biāo);亦有采用他汀類(lèi)藥物通過(guò)降低hs-CRP 水平治療CHF, 但并未明顯降低CHF患者的死亡率或者得到生活質(zhì)量的改善[17].目前通過(guò)干預(yù)炎癥因子治療CHF所得的研究結(jié)果不一致, 具體原因及機(jī)制有待進(jìn)一步探討. 本研究發(fā)現(xiàn), 兩組患者治療后心功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于治療前, 且聯(lián)合治療組改善更顯著, 而炎癥因子水平亦顯示出明顯改變, 與前述研究相符.推測(cè)血清中TNF-α、IL-1和IL-27水平改變與心功能改善有關(guān), 有可能作為判斷CRT治療效果的指標(biāo).但是由于本次研究病例數(shù)有限, 及隨訪時(shí)間較短, 尚不足以確認(rèn)TNF-α、IL-1和IL-27指標(biāo)對(duì)患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值. 綜上所述, 本研究顯示CHF患者經(jīng)CRT治療后, 心功能得到有效緩解, 血TNF-α、IL-1和IL-27水平呈顯著降低趨勢(shì), 提示CRT治療有顯著效果.TNF-α、IL-1和IL-27水平有可能成為評(píng)價(jià)CRT治療效果的一個(gè)指標(biāo). 參考文獻(xiàn) [1] 張澍, 黃德嘉, 華偉, 等.心臟再同步治療慢性心力衰竭的建議 (2013 年修訂版) [J]. 中華心律失常學(xué)雜志, 2013, 17 (4) : 247-261. 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