摘要： 隨著我國(guó)老齡化的不斷進(jìn)展,存在認(rèn)知功能障礙的人群逐年升高,從發(fā)病起始的記憶力減退到影響自身的日常生活能力和生活質(zhì)量,其進(jìn)展速度日益加快,不僅影響患者本人及家屬的日常生活,對(duì)社會(huì)亦是一種負(fù)擔(dān)。而這種介于正常認(rèn)知的減退和臨床癡呆之間的這種非正常狀態(tài)被稱作輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI),輕度認(rèn)知功能障礙在發(fā)病早期其臨床癥狀尚不明顯,易與老齡化、記憶力下降等情況混淆,容易忽視,待其癥狀進(jìn)一步加重,才被重視,臨床通過(guò)一系列檢查進(jìn)行明確診斷,但是對(duì)于該病的治療臨床上尚未出現(xiàn)統(tǒng)一的方案,各國(guó)學(xué)者仍在不斷的探索新的治療方法(不僅是藥物,更包括物理療法等)來(lái)預(yù)防、治療以及延緩其進(jìn)展為癡呆,雖然治療該病的藥物種類較多,但是目前臨床并沒(méi)有針對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙的首選藥物或治療方案,再者,輕度認(rèn)知功能障礙的預(yù)后也可出現(xiàn)不同的狀態(tài),可逆性差,并且進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為癡呆(Alzheimer disease,AD)的可能性較高,每年以10%-15%的比例進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為癡呆(AD)。對(duì)最近幾年輕度認(rèn)知障礙(MCI)的基本概念、流行病學(xué)、發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制(包括西醫(yī)發(fā)病機(jī)制以及中醫(yī)辨病辯證)、臨床分型、診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)和治療(包括西醫(yī)治療以及中醫(yī)辨證論治)的臨床研究進(jìn)展做一綜述。
關(guān)鍵詞： 輕度認(rèn)知功能障礙; MCI; 癡呆; 中西醫(yī)結(jié)合治療; 藥物治療; 物理療法; 綜述; 研究進(jìn)展;
Abstract： With the aging in China,the number of people who have cognitive impairment is rising year by year.From the decline of memory at the beginning until the disease influence on the people's daily life ability and quality,the speed of its progress is increasing rapidly.It not only affects the daily life of patients and their families,but also is a burden to the society.This abnormal state between the decline of normal cognitive and clinical dementia is called mild cognitive impairment( MCI).Its clinical symptoms are not obvious in the early stage.It is easily confused with aging of people and memory decay and is also overlooked easily.To be further aggravated,this disease will be more serious.The clinical diagnosis is clear through a series of examinations.However,there is no unified treatment plan of the disease.Scholars all over the world are still exploring new treatment methods( not only drugs,but also physical therapy) to prevent,treat and delay its progress.Although there are many kinds of drugs to treat the disease,at present,there is no preferred drugs or treatments.Furthermore,the prognosis may be different with poor reversibility and it is more likely to turn into dementia.Every year 10% ～ 15% of them are further converted into dementia.In this paper,there is a summary of the basic concepts,epidemiology,etiology and pathogenesis( including pathogenesis of western medicine and syndrome differentiation of traditional Chinese medicine) in recent years.
Keyword： mild cognitive impairment; MCI; dementia; integrated traditional Chinese and western medicine; drug therapy; physical therapy; review; research progress;
輕度認(rèn)知功能障礙[1](Mild Cognitive Impairment,MCI)的概念是在1996年由Petersen提出，被定義為一種處于正常認(rèn)知衰減與疾病癡呆之間的臨床狀態(tài)，亦稱作記憶能力、語(yǔ)言能力、視空間能力、計(jì)算力和理解力等多種認(rèn)知功能障礙癥狀集合[2]。根據(jù)患者損害區(qū)域的不同，將MCI主要分為單個(gè)或多個(gè)記憶認(rèn)知區(qū)域障礙、單個(gè)或多個(gè)非記憶認(rèn)知障礙等4個(gè)亞型，其中單個(gè)記憶認(rèn)知區(qū)域損害主要進(jìn)展的結(jié)果為阿爾茨海默病，是4個(gè)亞型中最為常見的類型，非記憶認(rèn)知領(lǐng)域相對(duì)保持完整。我國(guó)MCI的發(fā)病率高達(dá)14.7%[3]。所以對(duì)該病的早期識(shí)別、早期診斷、轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)及進(jìn)行不同的干預(yù)治療具有重要的臨床意義。本研究對(duì)于近年來(lái)輕度認(rèn)知障礙進(jìn)行系統(tǒng)性的概述、分析?！?
1 、流行病學(xué)調(diào)查
隨著年齡增高，MCI患病率呈遞增趨勢(shì)，根據(jù)2017年AAN輕度認(rèn)知功能障礙實(shí)踐指南[4],60～84歲患者，以每4年為1個(gè)年齡階段MCI的患病率分別為6.7%,8.4%,10.1%,14.8%和25.2%,MCI同與之相對(duì)應(yīng)的對(duì)照組比較，進(jìn)一步進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較高。根據(jù)我國(guó)大樣本調(diào)查結(jié)果[3,4,5]，每年輕度認(rèn)知功能障礙患者中進(jìn)展為AD的患者大約有10%～15%，大約有1/2的MCI患者每3～4年就會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為癡呆，專家提出在我國(guó)AD患者中約2/3的是由MCI進(jìn)展而來(lái)[5]，而且健康老年人以1%～2%的轉(zhuǎn)變率進(jìn)展為阿爾茨海默病[6]。因此早期發(fā)現(xiàn)MCI有助于更早地預(yù)防并診斷阿爾茨海默病(AD)，進(jìn)而減緩疾病進(jìn)展。
2、 發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制
2.1、 發(fā)病原因
MCI有多種影響因素，以心臟病、高血壓等血管因素[7,8,9,10]，腦卒中后的腦白質(zhì)病變等疾病因素[11]，基因突變等遺傳學(xué)因素[12]，人體臟器功能不全等系統(tǒng)性疾病為主要因素，次要因素包括代謝方面、創(chuàng)傷方面、中毒、感染方面、內(nèi)分泌方面、營(yíng)養(yǎng)缺乏方面等疾病[13]。此類研究顯示患者的性別、婚姻生活、文化底蘊(yùn)、生活方式及水平等也與其密切相關(guān)[14]。
2.2、 發(fā)病機(jī)制
2.2.1、 西醫(yī)病機(jī)
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為tau蛋白異常、β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)、膽堿酯酶系統(tǒng)的異常、氧化應(yīng)激等[15]四個(gè)方面為MCI的主要發(fā)病機(jī)制。ApoE￡4基因突變[16]導(dǎo)致神經(jīng)毒性過(guò)渡積累，形成了Aβ，Aβ沉積則形成老年斑，老年斑則是該病典型的病理[17];神經(jīng)纖維纏結(jié)是由于tau蛋白異常后導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變而形成，是該病的另外一種病理改變，其結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞死亡，最終喪失功能。相關(guān)研究顯示載脂蛋白(Apolipopro-tein,ApoE)是MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的預(yù)測(cè)因子，且與該蛋白的基因多態(tài)性相關(guān)[18,19]?！?
2.2.2、 辨病辨證
中醫(yī)四診合參，結(jié)合臨床發(fā)病特點(diǎn)，屬“健忘”范疇[20]?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰:“人始生，先成精，精成而腦髓生”，其含義為腎精不足，精無(wú)以成，腦髓無(wú)以生，髓海空虛，腦失所養(yǎng)，功能失調(diào)，故出現(xiàn)遇事善忘、反應(yīng)遲緩等癥狀?！夺t(yī)學(xué)心悟·健忘》記載:“腎主智，腎虛則智不足”，同時(shí)也說(shuō)明腎精虧虛也會(huì)影響智力的改變。田金洲等[21]研究表明MCI的最常見的中醫(yī)證候是腎精虧虛型。陳黎明通過(guò)研究后認(rèn)為腎虛精虧是MCI主要的發(fā)病本質(zhì)，而最開始出現(xiàn)的病理證型為腎虛血瘀型，本虛標(biāo)實(shí)，二者互為因果，導(dǎo)致人體各組織器官加速衰老，從而加重大腦的老化。
3 、臨床診斷
3.1、 診斷方法
臨床上廣泛應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)[22]和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)[23]來(lái)診斷并研究輕度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能，前者最為常用，但是相關(guān)研究表明該量表對(duì)MCI患者和早期癡呆的篩查敏感性較低[24]，故主要篩查輕度認(rèn)知功能障礙和血管性認(rèn)知障礙的工具為MoCA[22]。提示性回憶測(cè)試、畫鐘測(cè)驗(yàn)等方法也可用于評(píng)估患者的認(rèn)知功能，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)支持其對(duì)MCI的篩查敏感性和準(zhǔn)確性[25]?！?
3.2、 診斷標(biāo)準(zhǔn)
目前對(duì)于輕度認(rèn)知功能障礙的診斷并無(wú)統(tǒng)一。
3.2.1、 Petersen診斷標(biāo)準(zhǔn)
(1)記憶功能受損為主;(2)日常生活不受影響;(3)整體認(rèn)知功能正常;(4)記憶減退的程度與年齡不符;(5)臨床尚且不能診斷為癡呆。
3.2.2、 阿爾茨海默病學(xué)會(huì)和美國(guó)國(guó)家衰老研究所(2011)
(1)與患者相關(guān)人員以及專業(yè)醫(yī)生等擔(dān)憂患者的認(rèn)知變化;(2)單一或多個(gè)認(rèn)知區(qū)域同時(shí)受損;(3)日常生活尚且獨(dú)立;(4)排除癡呆。
4 、臨床表現(xiàn)
記憶及其他認(rèn)知功能的下降?？赡艹霈F(xiàn)焦慮、抑郁、淡漠、易怒等癥，少數(shù)MCI患者亦可出現(xiàn)行為活動(dòng)的異常、欣快感等精神障礙類癥狀?！ ?
5、 治療
5.1、 治療原則
5.1.1、 西醫(yī)治療
AAN指南指出[26],MCI是一組異質(zhì)性人群，要根據(jù)三級(jí)預(yù)防的原則進(jìn)行治療，首先早期發(fā)現(xiàn)并控制潛在的危險(xiǎn)因素，診斷明確后根據(jù)病因或癥狀進(jìn)行治療，一旦無(wú)法根治疾病時(shí)，延緩病情的繼續(xù)發(fā)展。
5.1.2、 辨證論治
流行病學(xué)研究表明，腎精虧虛證與MMSE、MOCA評(píng)分均呈顯著負(fù)相關(guān)性，故在治療方面，重視填精補(bǔ)髓，補(bǔ)益虛損[27,28]。并且針對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙，中醫(yī)主要辨別虛實(shí)，虛證則以補(bǔ)益為主，痰瘀互結(jié)則以化痰活血為主。胡科等[29]運(yùn)用健腦補(bǔ)腎丸，黃小波等[30]運(yùn)用腦康Ⅱ號(hào)，李群偉等[31]運(yùn)用加味地黃飲子湯等治療MCI，其病機(jī)均為腎精虧虛型。相關(guān)藥理研究發(fā)現(xiàn)[32,33]，補(bǔ)腎類中藥對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)具有調(diào)節(jié)功能，還有抗氧化、損傷，降低腦組織中5-羥色胺的含量等一系列功能，減慢患者大腦衰退的速度，改善患者學(xué)習(xí)記憶等能力。楊承芝等[34]總結(jié)其治療老年認(rèn)知損害經(jīng)驗(yàn)，概括為“補(bǔ)腎化痰活血”三法六字，強(qiáng)調(diào)腎精虧虛、髓海不充是發(fā)病基礎(chǔ)，補(bǔ)腎填精應(yīng)貫穿該病治療始終，達(dá)到“氣血條達(dá)”的治療境地。
5.2 、治療方法
5.2.1 、一般治療
對(duì)患者的生活行為進(jìn)行干預(yù)、適合患者的身體方面的鍛煉、適量的社交及益智的活動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練等?！ ?
5.2.2 、西醫(yī)治療
治療該病的主要方法，將治療方法分為改善癥狀類和調(diào)節(jié)疾病類。但臨床目前無(wú)FDA批準(zhǔn)的首選藥物。(1)對(duì)因治療，相關(guān)藥物文獻(xiàn)提示，他汀類藥物可促進(jìn)膽固醇穩(wěn)態(tài)恢復(fù)[35]，從而降低心腦血管疾病誘發(fā)輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展[36]，阻止患者的認(rèn)知功能的進(jìn)一步降低;營(yíng)養(yǎng)不良的患者可針對(duì)其缺乏的物質(zhì)予以營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，例如維生素、葉酸缺乏時(shí)，予以補(bǔ)充喋酰谷氨酸和維生素[37];中風(fēng)后的MCI則積極治療原發(fā)病，防止認(rèn)知的進(jìn)一步下降[38]。根據(jù)患者病情及體質(zhì)的差異予以個(gè)體化的治療方案，進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)。(2)對(duì)癥治療，膽堿酯酶抑制劑通過(guò)減少膽堿酯酶的失活而改善患者認(rèn)知的療效明確[39]。研究[40]數(shù)據(jù)表明鹽酸多奈哌齊在改善MCI患者的認(rèn)知能力方面療效顯著，在干預(yù)輕度認(rèn)知功能障礙治療初始1年內(nèi)，可降低MCI進(jìn)展為癡呆的轉(zhuǎn)化率[41];因?yàn)楣劝彼釢舛鹊牟±硇陨邔?dǎo)致的認(rèn)知功能降低的患者可通過(guò)美金剛(離子型谷氨酸受體拮抗劑)進(jìn)行治療[42];麥角生物堿類制劑[43]加強(qiáng)腦部蛋白質(zhì)生物的合成，改善患者大腦功能;奧拉西坦等腦細(xì)胞代謝復(fù)活物[44]能降低NSE水平，從而提高患者的認(rèn)知功能;銀杏葉制劑對(duì)延緩正常老年人記憶力有輕微作用，但不無(wú)法抑制MCI轉(zhuǎn)化成癡呆[45]?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)于MCI的治療專家各執(zhí)己見，目前尚無(wú)制定統(tǒng)一的治療指南，相關(guān)治療方案皆參考AD的治療，以改善患者障礙、延緩其進(jìn)展為癡呆為主要原則。(3)物理療法，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magneticstim-ulation,r TMS)的主要功能是增加大腦皮層興奮性，改善認(rèn)知障礙[46]，是一項(xiàng)對(duì)大腦無(wú)創(chuàng)傷性的刺激技術(shù)。國(guó)外學(xué)者[47]研究發(fā)現(xiàn)此項(xiàng)技術(shù)對(duì)額葉皮質(zhì)下白質(zhì)損害的修復(fù)效果甚佳，促進(jìn)其生長(zhǎng)，提高患者的再認(rèn)、再學(xué)習(xí)能力以及記憶能力。萬(wàn)佳佳等[48]研究結(jié)果同樣揭示r TMS可以明顯改善MCI患者的認(rèn)知以及記憶能力。r TMS治療MCI效果理想，并且能夠延緩MCI轉(zhuǎn)化為AD。KARSSEMEIJER等[49]進(jìn)行了相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)分析中發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知改善配合體育鍛煉對(duì)患者認(rèn)知水平的提高明顯優(yōu)于單一的認(rèn)知改善。大量研究顯示[50]不同的運(yùn)動(dòng)方式對(duì)不同的認(rèn)知領(lǐng)域均有一定的改善。
5.2.3 、中醫(yī)治療
(1)中藥治療，中醫(yī)四診合參、辨證施治，藥物治療具體包括中藥湯劑、中成藥等。俞華等[51]研究從心、腎論治MCI，結(jié)果顯示相比單純藥物治療，在縮短該病治療周期方面，中醫(yī)綜合治療輕度認(rèn)知功能障礙的臨床效果顯著。鐘劍等[52]在治療輕度認(rèn)知功能障礙的患者時(shí)，將患者隨機(jī)分為對(duì)照以及治療組，第二組應(yīng)用參烏膠囊，而相對(duì)應(yīng)的第一組患者口服茴拉西坦膠囊，治療時(shí)間相同，結(jié)果提示參烏膠囊與茴拉西坦的作用一致，對(duì)MCI的老年患者的復(fù)述能力、記憶能力等有一定的改善功能;周如倩等[53]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)參銀口服液能降低輕度認(rèn)知功能障礙轉(zhuǎn)化為癡呆的轉(zhuǎn)化率;對(duì)于痰濁阻竅證，郭仁真等[54]應(yīng)用黃連溫膽湯治療輕度認(rèn)知功能障礙患者，研究結(jié)果顯示，黃連溫膽湯可改善MCI患者認(rèn)知障礙的臨床癥狀，對(duì)患者再認(rèn)、再學(xué)能力有一點(diǎn)的恢復(fù)作用;程小明等[55]自擬補(bǔ)腎益腦方對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)，證實(shí)通過(guò)補(bǔ)腎益腦，活血通絡(luò)可抗衰老、改善患者記憶與認(rèn)知功能。烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院知名老中醫(yī)楊椿年主任醫(yī)師和腦病科主任陳紅霞主任醫(yī)師總結(jié)研制出海馬益智散[56],2011年應(yīng)用于臨床，并取得了較好療效，研究[56]提示海馬益智散能有效的提高患者的生活水平，改善患者的認(rèn)知障礙以及記憶能力，明顯升高患者的MoCA和MMSE評(píng)分。治療MCI的種類較多，無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床可結(jié)合多種治療手段，尋其根本，對(duì)應(yīng)治療，去除伴隨疾病，改善癥狀以及預(yù)后。(2)中醫(yī)其他療法，中醫(yī)則有在對(duì)MCI有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，合理應(yīng)用針刺、艾灸、穴位按摩、功法鍛煉等一系列治療方法[57]。針灸百會(huì)、神門等穴，對(duì)于改善患者認(rèn)知狀況療效尚可，更為現(xiàn)代針灸治療癡呆奠定基礎(chǔ)[58]。電針治療可以顯著改善認(rèn)知，操作簡(jiǎn)便，對(duì)患者無(wú)毒副作用[59]。功法鍛煉例如八段錦可促進(jìn)新陳代謝，強(qiáng)健筋骨，調(diào)理心神[60]。
6 、總結(jié)
對(duì)于輕度認(rèn)知功能障礙，通常被定義為老齡化，容易忽視，進(jìn)一步發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床無(wú)明確的治療方法進(jìn)行逆轉(zhuǎn)或者治愈;在該病的預(yù)防以及治療方面，單純的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)或者古代醫(yī)學(xué)都無(wú)法延緩輕度認(rèn)知功能障礙轉(zhuǎn)化為癡呆，根據(jù)我國(guó)對(duì)該病的診療特色，中西醫(yī)結(jié)合治療必然稱為臨床治療的一種趨勢(shì)。
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文章名稱：中西醫(yī)聯(lián)合治療輕度認(rèn)知功能障礙的新成果
